建安二十五年正月(220)，曹操还军洛阳。当月，病死在洛阳，终年六十六岁。这年十月，曹丕代汉称帝，国号魏，追尊曹操为太祖武皇帝。

《三国演义》中说，曹操患头风，让神医华佗给他治病，华佗说：“只要拿斧子劈开你的脑壳，做手术解除病根，你的头痛病就好啦。”曹操大惊，说：“你莫非要谋害我吗?与我抓起来，杀之”华佗被杀，于是曹操也痛死了。

历史跟演义存在着很大差异。历史上的记载是，曹操确实患有头痛病，每次发作就叫华佗来，只要针灸一次，曹操的头痛病就好一段时间。但是华佗不乐意待在曹操这里，因为双方政治上存在分歧。在华佗的眼里，曹操是要篡位的大奸臣，给曹操治病，华佗心有不甘。后华佗借老婆生病的理由请假回家，假期一再延长。终于被曹操识破的他的计谋，最后华佗被杀了。华佗死了，曹操头痛病也没人管，只好散履分香，辞别美好的人世。